guard

genes underlying aortic valve disease

Foto: Shutterstock/Rasica

Das Ziel von guard

Das Ziel von guard liegt in der Aufklärung der zellbiologischen Ursachen der angeborenen (bikuspiden) und erworbenen kalzifizierenden (trikuspiden) Aortenklappenstenose.

Die Aufklärung der krankheitsrelevanten Vorgänge könnten wichtige Informationen für eine bessere Früherkennung und ggf. Therapie liefern. Der entscheidende Schritt bei der Aufklärung der zellbiologischen Ursachen liegt in der Identifikation der genetischen Risikovarianten. Anschließend kann untersucht werden, welche gemeinsamen zellulären Pathways von den Risikogenen betroffen sind. Als Pathways bezeichnet man die Netzwerke der auf zellulärer Ebene miteinander interagierenden Proteine bzw. Eiweiße, die das Produkt der Gene darstellen. Die Kenntnis solcher Pathways, die für die Entstehung der angeborenen (bikuspiden) und erworbenen kalzifizierenden (trikuspiden)  Aortenklappenstenose von Bedeutung sind, wäre ein großer Schritt bei der Erforschung dieser Erkrankungen.

Bei der angeborenen (bikuspiden) und erworbenen kalzifizierenden (trikuspiden) Aortenklappenstenose handelt es sich jeweils um multifaktorielle Krankheiten (siehe Genetik). Die Strategien für die Analyse multifaktorieller Krankheiten haben sich mit den technischen Fortschritten fortlaufend verbessert. Seit wenigen Jahren können multifaktorielle Krankheiten erstmals durch sog. genomweite Assoziationsstudien (GWAS) erfolgreich aufgeklärt werden. Im Rahmen von guard planen wir die Durchführung dieser modernen molekulargenetischen Untersuchungsmethode. Sie wurde bislang bei der Erforschung der Ursachen der angeborenen (bikuspiden) und erworbenen kalzifizierenden (trikuspiden) Aortenklappenstenose noch nicht eingesetzt.

Genetische Assoziationsanalysen werden an großen Kollektiven von betroffenen Personen und gesunden Kontrollpersonen durchgeführt (sog. Fall-Kontroll-Untersuchungen). Es wird untersucht, ob ein bestimmtes Allel einer genetischen Variante häufiger bei Patienten als bei Kontrollen vorkommt (siehe Genetik). Liegen signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen vor, stellt das bei den Patienten überrepräsentierte Allel den genetischen Risikofaktor dar. Durch die zunehmende Aufklärung der genetischen Variabilität im menschlichen Genom und die Entwicklung von Hochdurchsatztechnologien für die Typisierung bzw. Analyse von genetischen Varianten sind Assoziationsanalysen seit wenigen Jahren erstmals systematisch bzw. genomweit möglich geworden. Bei diesen genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) handelt es sich um die derzeit modernste Methode zur Aufklärung multifaktorieller Krankheiten. Dabei werden bis > 1 Mio. genetische Varianten, die in konstantem Abstand über das Genom verteilt liegen, in Fall-Kontroll-Kollektiven untersucht.

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