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Genetik
Genetische Grundlagen
Die nachfolgende Seite informiert über die genetische Architektur der angeborenen (bikuspiden) und erworbenen kalzifizierenden (trikuspiden) Aortenklappenstenose. Zudem werden der Aufbau und die Variabilität des menschlichen Genoms dargestellt. Es handelt sich um Hintergrundinformationen, um die Ziele von guard bzw. der geplanten molekulargenetischen Analysen besser verstehen zu können.
Die Vererbung der angeborenen (bikuspiden) und erworbenen kalzifizierenden (trikuspiden) Aortenklappenstenose
Allgemein lassen sich Krankheiten, die durch genetische Faktoren mitverursacht werden, anhand ihrer Vererbung unterteilen.
Dabei müssen monogene (ein Gen betreffend) von multifaktoriellen Erkrankungen unterschieden werden. Monogenen Krankheiten liegen stark durchschlagende, sog. hochpenetrante genetische Veränderungen (Mutationen) in einem Gen zugrunde. Hat ein Kind eine bzw. zwei Mutationen in einem Gen von einem bzw. beiden Elternteilen geerbt, wird es mit hoher Wahrscheinlichkeit von der Erkrankung betroffen sein. Obwohl es eine kaum überschaubare Anzahl verschiedener monogener Krankheiten gibt, ist jede einzelne in der Allgemeinbevölkerung selten; Beispiele sind die Mukoviszidose oder die Duchenn’sche Muskeldystrophie.
Von den monogenen müssen die multifaktoriellen Krankheiten abgegrenzt werden. Hierbei handelt es sich um Erkrankungen, die in der Allgemeinbevölkerung häufig sind; Beispiele sind der Bluthochdruck oder der Diabetes mellitus (Blutzuckerkrankheit). Multifaktoriellen Krankheiten liegt ein genetisch komplexer Vererbungsmechanismus zugrunde. Die Erkrankungen sind durch das gleichzeitige Vorliegen von Genveränderungen bzw. Risikovarianten in vielen unterschiedlichen Genen gekennzeichnet. Dabei ist das Gewicht bzw. die Effektstärke jeder einzelnen Gen- bzw. Risikovariante eher moderat. In ihrer Gesamtheit tragen sie allerdings in nicht unerheblichem Ausmaß zur Krankheitsentstehung bei.
Für die angeborenen (bikuspiden) und erworbenen kalzifizierenden (trikuspiden) Aortenklappenstenosen konnte vielfach gezeigt werden, dass es sich um multifaktorielle Krankheiten handelt. Allerdings sind die zugrundeliegenden Risikovarianten und -gene bislang nicht identifiziert. Die Kenntnis der genetischen Risikofaktoren würde aber dazu beitragen, die zellbiologischen Krankheitsvorgänge zu verstehen. Sie könnten wichtige Informationen für eine bessere Früherkennung und ggf. Therapie liefern (siehe Ziele von guard).
Der Aufbau und die Variabilität des menschlichen Genoms
Die Gesamtheit der genetischen Information eines Menschen bzw. einer Person wird als Genom bezeichnet. Das Genom liegt in Form von 46 Chromosomen in den Kernen menschlicher Zellen vor (siehe Abbildung A). Jeweils 23 der Chromosomen hat man von seiner Mutter und die übrigen 23 Chromosomen von seinem Vater geerbt.
Die Chromosomen bestehen aus der stark kondensierten DNA-Doppelhelix, die sich um spezielle Eiweißkörper windet, die Histone genannt werden. Die DNA ist aus 4 unterschiedlichen Basen (abgekürzt A, C, G, T) aufgebaut, deren Abfolge bzw. Sequenz zwischen Menschen größtenteils identisch ist, aber auch Unterschiede aufweisen kann.
In Abbildung B ist beispielhaft ein Ausschnitt der DNA-Sequenz für 6 verschiedene Personen abgebildet. Die Sequenz unterscheidet sich an zwei Stellen, die man als SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms bzw. Einzelbasenaustausche) bezeichnet. Sie stellen die häufigsten und kleinsten Sequenzunterschiede bzw. Varianten zwischen Menschen dar. Beispielsweise tragen Anni und Leon bei SNP 1 die Base A, wohingegen alle anderen Personen die Base C tragen. Demgegenüber tragen Paul und Nina bei SNP 2 die Base A, wohingegen alle anderen Personen die Base T tragen. Die Ausprägung einer Variante wird auch Allel genannt. Demnach sind Anni und Leon bei SNP 1 Träger von Allel A und die übrigen Personen Träger von Allel C. Bei der zweiten genetischen Variante sind Paul und Nina Träger von Allel A, alle übrigen Personen sind Träger von Allel T.
Liegen genetische Unterschiede in DNA-Abschnitten, die für Eiweißkörper kodieren (sog. Gene), können auch die Eiweißkörper Unterschiede aufweisen, was zu Erkrankungen führen kann. Dann werden die Veränderungen auf der Ebene der DNA auch Mutationen genannt. Die meisten Sequenzunterschiede liegen aber in DNA-Abschnitten, die für den Organismus folgenlos bleiben. Solange nicht klar ist, ob eine Veränderung zu einer Krankheit führt oder nicht, werden die Unterschiede allgemein genetische Varianten genannt.
Bei genetischen Assoziationsanalysen wird untersucht, ob bestimmte Allele von genetischen Varianten häufiger bei Patienten als bei gesunden Kontrollen vorkommen (siehe auch Ziele von guard). Ist dies der Fall, dann stellen die identifizierten Varianten genetische Risikofaktoren für die Entstehung der Erkrankung dar. Mittlerweile können Assoziationsanalysen genomweit mit einer großen Zahl von genetischen Varianten durchgeführt werden, es handelt sich um sog. genomweite Assoziationsstudien (GWAS) (siehe auch Ziele von guard). Hierdurch ist die Identifikation von Risikovarianten bei multifaktoriellen Krankheiten systematisch und hypothesenfrei möglich. Eine GWAS soll auch im Rahmen von guard durchgeführt werden. Bei der angeborenen (bikuspiden) und erworbenen kalzifizierenden (trikuspiden) Aortenklappenstenose handelt es sich nämlich um multifaktorielle Krankheiten (siehe oben).
Für GWAS müssen die einzelnen Basen der DNA-Doppelhelix sichtbar gemacht werden; hierfür ist eine Gewebe- bzw. Blutentnahme erforderlich. Aus dem Blut werden dann die Zellen gewonnen, an denen die DNA-Sequenz untersucht werden kann.
Abb. B
Illustration: ranarex Kommunikationsdesign, M. Cappiello